靶向临床转移性结内痔

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摘要:原标题:国家药监局已批准新型高选择性转移性结直肠癌靶向药物爱优特®上市 观点1 EGFR抑制剂和抗VEGF单抗两种分子靶向药物同时加用于化疗的“豪华方案”并不能提高疗效,但不能因

原标题:国家药监局已批准新型高选择性转移性结直肠癌靶向药物爱优特®上市

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EGFR抑制剂和抗VEGF单抗两种分子靶向药物同时加用于化疗的“豪华方案”并不能提高疗效,但不能因此否定它们各自在晚期结直肠癌治疗中的作用

近日,国家药品监督管理局批准转移性结直肠癌治疗药物呋喹替尼胶囊上市,该药物为境内外均未上市的创新药,通过优先审评审批程序获准上市。

在晚期结直肠癌的治疗中,分子靶向药物一直被认为是主要的有效药物,并已被纳入美国国立综合癌症网络的治疗指南,例如表皮生长因子受体抑制剂西妥昔单抗和帕尼单抗,以及作用于血管内皮生长因子的贝伐单抗。但是,最近发表于J Clin Oncol和N Engl J Med的两篇重要文献,似乎对靶向治疗用于晚期结直肠癌的利弊又提出了新的问题。

呋喹替尼胶囊单药适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者。作为喹唑啉类小分子血管生成抑制剂,该品主要作用靶点是VEGFR激酶家族(VEGFR1、2和3),通过抑制血管内皮细胞表面的VEGFR磷酸化及下游信号转导,抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成,从而抑制肿瘤新生血管的形成,最终发挥肿瘤生长抑制效应。呋喹替尼胶囊为转移性结直肠癌患者提供了新的治疗途径。

靶向治疗并非多多益善

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Hecht等以及Tol等的研究表明,在晚期结直肠癌一线治疗中,在选用化疗加用贝伐单抗时,如果再加上西妥昔单抗或帕尼单抗,不仅无益,疗效反而降低。不仅如此,这两篇文献均提示,加用EGFR抑制剂后,不仅疗效更差,且不良反应增加。

2018年9月5日,上海 - 礼来中国宣布,国家药品监督管理局已批准爱优特®(呋喹替尼胶囊)单药用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌(mCRC)患者。

这些结果有点出人意料。在这之前的BOND-2研究、少数临床前研究以及小规模Ⅱ期临床试验曾提示,EGFR抑制剂和贝伐单抗的联合应用,有可能进一步提高疗效。在我国多次晚期结直肠癌的研讨会上,也曾有医师提到,两种有效的单克隆抗体(西妥昔单抗及贝伐单抗)同时加用于化疗的所谓“豪华方案”是否有可能进一步提高疗效。上述两篇文献对此作出了否定的答复。

爱优特®(呋喹替尼胶囊)用于该适应症的推荐剂量为每次5mg,每日一次口服,连续服药3周,随后停药1周(每4周为一个治疗周期)。持续按治疗周期服药,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

KRAS基因突变不是原因

国家药品监督管理局的这一批准基于关键临床研究FRESCO研究证实的有效性和安全性结果。FRESCO研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照三期临床研究,爱优特®(呋喹替尼胶囊)单药对比安慰剂用于至少二线系统治疗失败的转移性结直肠癌患者。该新药适应症的申请符合用于治疗恶性肿瘤且具有明显临床优势的条件,获得了国家药品监督管理局的优先审评资格。

在解读上述研究结果时,我们首先会想到,EGFR抑制剂并非对所有晚期结直肠癌均有效,只有KRAS基因野生型患者才能获益。上述研究中结果是否与KRAS基因状态相关呢 两篇文献均对入组患者的KRAS基因状态作了分析。在Tol等的论著中,接受化疗 贝伐单抗 西妥昔单抗治疗的患者中,KRAS突变者的疗效比野生型者差。但对于KRAS野生型患者,化疗 贝伐单抗再加西妥昔单抗,与不加西妥昔单抗相比,疗效并没有增加。在Hecht等的论著中,即使在KRAS野生型患者中,不加帕尼单抗的对照组OS仍较优。可见,两项研究中的疗效降低现象与KRAS状态并无关系。

爱优特®(呋喹替尼胶囊)为高度选择性小分子VEGFR1、2及3抑制剂,由和记黄埔医药(上海)有限公司(以下简称“和记黄埔医药”)发现。2013年10月礼来与和记黄埔医药达成战略合作协议,双方共同开发,礼来将负责中国的市场销售。

靶向治疗的价值仍应肯定

礼来中国高级副总裁,跨生化产品事业部及抗肿瘤产品事业部负责人王轶喆博士表示,

但是,已有大量临床研究证实,贝伐单抗联合化疗对晚期结直肠癌的一线疗效优于单用化疗。至于西妥昔单抗,先是其在结直肠癌二、三线治疗中单药或联合化疗的疗效获得证明,接着CRYSTAL研究和OPUS研究显示,西妥昔单抗在晚期结直肠癌一线治疗中能提高化疗疗效。这些事实均已有充分的循证医学证据,并不因上述两篇文献而有所改变。这两篇文献的重要意义在于,它们证明几种有效的靶向治疗联合应用,不一定能增强疗效,可能反而降低疗效。当然,这是否为靶向治疗药物的普遍规律,尚待今后在其他靶向治疗研究中验证。

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礼来一直致力于通过提供创新的药物使人们生活得更长久、更健康、更有活力。此次爱优特®(呋喹替尼胶囊)在中国获批上市为晚期结直肠癌患者提供了全新的治疗选择,不仅带来了临床获益,患者的生活质量也得到了提升。它的获批不仅体现了和记黄埔医药卓越的研发能力,同时也是礼来携手本土生物医药公司共同研发创新药物的成功案例。期待爱优特®(呋喹替尼胶囊)能尽快上市,让中国的晚期结直肠癌患者早日获益。

三药联合同时阻断多个靶点,增加副作用;化疗、抗VEGF单抗、EGFR抑制剂联合的疗效未增强可能与HIF-1α相关

荷兰Tol等开展的研究和美国Hecht等开展的PACCE研究均表明,靶向EGFR的西妥昔单抗或帕尼单抗 靶向VEGF的贝伐单抗 化疗治疗的主要研究终点PFS显著短于贝伐单抗 化疗,并且副作用更大。其实,多靶点药物的临床研究已经表明,药物的靶点越多,副作用越大。虽然两项研究中均是三药组的PFS和OS比两药组短,但笔者认为,这只能说明,三药联合并不优于两药联合。原因可能有以下几点。

礼来中国高级副总裁,药物发展与医学事务中心负责人王莉博士表示,

首先,从临床角度分析,三药联合同时阻断多个靶点,使副作用增加,导致短期内的死亡病例数多于两药联合(如CAIRO2研究中60天的死亡率为2.7%对1.9%),影响了PFS。三药联合因为毒副作用使给药延迟比率增加(如PACCE研究中延迟给药比率为17%对6%),降低了剂量强度。三药联合的中位治疗周期数减少(CAIRO2研究的中位治疗周期数为9个对10个),使治疗期缩短(CAIRO2研究的中位治疗期为6个月对7个月)。

其次,从分子生物学的角度来看,缺氧诱导因子1α是细胞缺氧条件下调控VEGF表达的重要转录因子,而VEGF作为最重要的促新生血管形成因子,在肿瘤新生血管形成过程中起重要作用。由于肿瘤细胞存在缺氧,因此HIF-1α、VEGF诱导新生血管形成。我们课题组的近期研究发现,化疗能抑制HIF-1α、下调VEGF,与贝伐单抗具有协同抑制VEGF的作用。EGFR和VEGF信号转导的交汇点之一就是HIF-1α。靶向EGFR的药物对其下游信号的抑制,会影响化疗药物的作用以及靶向VEGF的贝伐单抗的作用靶点。因此,西妥昔单抗使化疗和贝伐单抗的作用减弱。

在中国,结直肠癌发病率高,晚期或复发患者仍缺乏有效的治疗手段。FRESCO研究的成功,表明爱优特®(呋喹替尼胶囊)在这一难治人群中获得了具有统计学意义和临床意义的生存期延长,同时总体上在推荐剂量下耐受性良好,为中国的患者提供了新的治疗选择。爱优特®(呋喹替尼胶囊)的成功获批离不开所有研发人员多年来的辛勤付出,在此向他们致敬。礼来将继续致力于抗肿瘤药物的研发,以创新为发展源动力,通过自主研发和外部合作,更快为肿瘤患者提供更多的治疗选择。

虽然我们对EGFR和VEGF的信号转导通路有了一定程度的了解,但是上述贝伐单抗联合西妥昔单抗或帕尼单抗的临床研究提示我们,这些信号转导通路中还有很多“未知”有待我们去揭示。

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和记黄埔医药母公司和黄中国医药科技有限公司董事长杜志强先生表示,

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今天的获批对和记黄埔医药来讲意义重大。迄今为止,在国内获得无附加条件完全批准的用于常见高发肿瘤适应症的药物中,爱优特®(呋喹替尼胶囊) 是首个完全在中国自主研发的候选药物。今天的成就离不开和记黄埔医药十余年来在中国新兴生物医药研发领域持续的耕耘和投入。

关于转移性结直肠癌

在中国,结直肠癌在癌症发病率及死亡率均居于第5位,2015年新发病例数已超过37万,这一数量还在持续上升,存在沉重的疾病负担。近一半患者首诊即为晚期或由于手术后复发转移进入晚期疾病状态,无治愈机会,以延长生存及提高生活质量为治疗目标。传统的一线二线标准治疗失败后,缺乏有效的治疗手段,亟待有效治疗手段来持续控制肿瘤进展,提高患者预后。

关于爱优特®(呋喹替尼胶囊)

爱优特®(呋喹替尼胶囊)为新型的高选择性小分子VEGFR1、2及3抑制剂。临床前研究显示爱优特®(呋喹替尼胶囊)对VEGFR激酶活性、细胞中VEGFR2/3磷酸化、内皮细胞增殖及管腔形成、鸡胚绒毛尿囊膜模型新生微血管形成、小鼠体内VEGFR2/3磷酸化、肿瘤血管生成具有抑制作用,从而抑制肿瘤生长。除了此次已经批准的转移性结直肠癌适应症,爱优特®(呋喹替尼胶囊)以非小细胞肺癌为适应症的III期注册性临床试验和爱优特®(呋喹替尼胶囊)联合紫杉醇以晚期胃癌或胃食管结合部腺癌为适应症的关键性III期临床研究,目前也正在中国开展。

关于礼来与和记黄埔医药的战略合作

2013年10月,礼来制药集团和和记黄埔医药正式签署协议,共同致力于新型靶向小分子抗癌药物爱优特®(呋喹替尼胶囊)在中国大陆的研发、申报和营销。返回搜狐,查看更多

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